Очередной важной вехой в истории автозавода «Урал» стал выпуск трехосного полноприводного автомобиля «Урал-375». Для работы в условиях бездорожья потребовались специальные мощные автомобили-вездеходы. Поэтому было решено переориентировать Уральский автомобильный завод на выпуск трехосных автомобилей высокой проходимости. Уральскими конструкторами в начале шестидесятых годов был создан «Урал-375» с колесной формулой 6×6, грузоподъемностью 5 тонн с цельнометаллической платформой, с бензиновым V-образным двигателем ЗИЛ-375 мощностью 180 л. с, кабиной с брезентовым верхом, оборудованной эффективными системами вентиляции и отопления. В 1961 году началось его серийное производство. Далее был освоен выпуск ряда модификаций, среди которых — «Урал-375Д», отличающегося цельнометаллической кабиной с эффективным отоплением и вентиляцией.
Для работы в условиях бездорожья потребовались более мощные специальные автомобили-вездеходы. Поэтому было решено переориентировать Уральский автомобильный завод на выпуск трехосных автомобилей высокой проходимости. За основу был взят опытный образец автомобиля, разработанный специалистами московского Научного автомоторного института. Опытный автомобиль уверенно работал на снежной целине глубиной до одного метра, сухом сыпучем песке, луговине, размокшей пашне, на грязных проселочных дорогах, преодолевал подъемы до 320 и неширокие реки глубиной до 1,2 метров, и также надежно работал вне дорог с прицепом полным весом 5 т. После прохождения необходимых дорожных испытаний конструкция автомобиля претерпела ряд серьезных изменений.
В конструкции шасси «Урал-375» и модификаций применялись 5-ступенчатая коробка передач, 2-дисковое сцепление, 2-ступенчатая раздаточная коробка с межосевым дифференциалом, унифицированная двойная главная передача ведущих мостов, 12-вольтное электрооборудование, специальные шины переменного давления размером 14,00×20, с подводом центральной системы регулирования давления воздуха в шинах, с гидравлическим усилителем рулевого управления, пневмогидравлические тормоза, лебедка, предназначенная для вытаскивания автомобилей и прицепов на труднопроходимых участках пути.
Изменилось положение двигателя и конструкция его систем, полностью был переработан привод управляемых колес, потребовалось модификация облицовки радиатора, брызговиков, крыльев. Была доработана кабина, замечания по подвеске привели к разработке новых кронштейнов. С целью увеличения надежности был изменен рулевой механизм. Разработаны дисковые колеса, новая лебедка, усовершенствована передняя подвеска и т. д. После переработки автомобиль получил наименование «Урал-375». Платформа автомобиля «Урал-375» была цельнометаллической, с задним откидным бортом, оборудована откидными скамейками и съемным тентом.
Первые опытные образцы с маркой «Урал-375» вышли на праздничную демонстрацию 1 мая 1958 года. Спустя несколько месяцев автомобили отправились на государственные испытания. В короткие сроки была подготовлена техническая документация: разработаны три модификации — тягач, бортовой автомобиль и автомобиль-фургон. Серийный выпуск «Урал-375» начался в 1961-м году.
Основными модификациями автомобилей «Урал-375» являлись «Урал-375Д», «Урал-375К» (предназначенные для эксплуатации в р-нах Крайнего Севера и Якутии), «Урал-375Ю» (для южных районов с тропическим климатом), «Урал-375А» (для установки кузовов-фургонов), седельные тягачи «Урал-375С».
С 1965 по 1983 годы выпускался неполноприводный автомобиль повышенной проходимости «Урал-377» колесной формулы 6×4. В отличие от полноприводного, он имел двигатель ЗИЛ-375 с неэкранированным электрооборудованием, раздаточную коробку без привода к переднему мосту, неведущий передний мост, горизонтальный держатель запасного колеса с гидравлическим подъемником одностороннего действия, размещенный справа, под передней частью грузовой платформы. Основной новинкой в конструкции была новая цельнометаллическая 2-дверная, 3-местная кабина, оборудованная отопителем, эффективной вентиляции, которая с 1965 стала устанавливаться на все трехосные автомобили «Урал». Ветровые стекла кабины были оборудованы омывателями и пневматическими стеклоочистителями, обогревалась кабина отопителем, включенным в систему охлаждения двигателя. Основной серийной модификацией стал седельный тягач «Урал-377С» с допустимой нагрузкой на седельно-сцепное устройство 7500 кг с максимальным весом полуприцепа 18,5 т. В начале 1976 Государственная комиссия СССР присвоила автомобилю «Урал-377» 1-ую категорию качества.
За разработку конструкции и внедрение в производство этого автомобиля Уральский автозавод награжден дипломом ВДНХ СССР первой степени. С 1965 года Уральский автомобильный завод вышел на международный рынок с грузовиками 375-ой серии. Первые партии отправились в Монголию и ГДР. В сентябре 1969 года автомобилю «Урал-375Д» была присуждена золотая медаль и Диплом Международной Лейпцигской Ярмарки. 1973 года Государственная комиссия присвоила ему государственный Знак качества.
До юбилея выпуска первого уральского грузовика осталось 10 дней.